圣路易斯的建立发生在1764年2月15日，当时是法国的殖民地。城市由法国冒险家兼商人皮尔•莱克利德建立，他希望建立一座法国式的城市来摆脱英国殖民者的控制。为了纪念法国国王圣路易斯九世，该地被命名为圣路易斯。
圣路易斯位于美国密苏里州东部，靠近密西西比河中游河畔。它几乎处于美国大陆本土的中央，地理位置具有重要的战略意义。这使得圣路易斯成为美国向西部推进的门户，欧洲殖民者和后来的移民不断从这里涌向西部地区。
在历史上，圣路易斯是印第安人的皮毛交易集市口岸和美国最大的牛市场。后来，它发展成为美国皮革制鞋工业的中心。从1800年开始，圣路易斯开始繁荣发展，到1850年，它已经成为一个中等规模的城市，人口超过16万，是当时美国第11大城市。
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