在1933年9月25日，蒋介石对苏区发动了第五次“围剿”。他集中了100万军队和200架飞机，向各红色根据地发动进攻。这次围剿的兵力达到了50万，分成了四路进攻。蒋介石改变了之前的作战方法，采取了“步步为营、堡垒推进”的策略，希望逐步紧缩苏区，消耗红军的力量，最终达到消灭红军的目的。第五次围剿的开始是在北路军的4个师向中央苏区的黎川进攻。
在这个时候，临时中央已经搬到苏区中央根据地，并对红一方面军进行了整编。王明的“左”倾冒险主义在红军中占据了统治地位。在反围剿开始时，敌军占领了黎川，而“左”倾冒险主义者采取了军事冒险主义的策略，让红军攻打敌方坚固阵地，但屡战不克。之后，他们又因为敌军的优势而采取了保守主义的防御策略，不敢主动诱敌深入，而是处处设防。蒋介石随后镇压了福建事变，然后调动主力进攻广昌。但“左”倾冒险主义者主张以堡垒对堡垒，未能取胜，最终在1934年4月失去了广昌。之后，他们主张分兵6路，全线抵御，与敌人拼消耗，结果使自己陷入被动。
经过一年的苦战，红军未能打破敌人的围剿。而“左”倾冒险主义者又变成了逃跑主义，于1934年10月仓促决定中央领导机关及红军主力撤出根据地。第五次反围剿失败后，红军被迫进行了战略大转移，开始了长征。
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